毛奇龄的学识渊博,能治经、史和音韵学,亦工词,擅长骈文、散文、诗词,都自成家数。精通音律,并从事诗词的理论批评。他在书法艺术上也功力深厚,有自己的艺术风格,在清代初年很受推崇。毛奇龄的书法,骨力骏健、笔势挺拔,儒雅清奇、个性强烈,是文人书法中很有代表性的一位。毛奇龄博览群书,经学词章,各擅胜场。遇有异说,必“搜讨源头”、“字字质正”,好持自己独特见解。其所撰《四书改错》是针对朱熹《四书集注》之抨击。毛奇龄一生以辩定诸经为己任,力主治经以原文为主,不掺杂别家述说。他在少林寺写的《大学知本图说》,为其得意之作。以及其他众多著作,均阐明他的治经思想。除潜心经学外,对地方志也有研究,著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县志刊误》3卷等。
毛奇龄四岁识字,由其母口授《大学》,即能琅琅成诵。少时聪颖过人,以诗名扬乡里,十三岁应童子试,名列第一,被视为“神童”。当时主考官陈子龙见他年幼,玩笑说:“黄毛未退,亦来应试?”毛奇龄答道:“鹄飞有待,此振先声。”众人皆惊。明亡,哭于学宫三日。后曾参与南明鲁王军事,鲁王败后,化名王彦,亡命江湖十余年。明亡,清兵南下,他与沈禹锡、蔡仲光、包秉德避兵于县之南乡深山,筑土室读书。毛奇龄生性倔强而恃才傲物,曾谓:“元明以来无学人,学人之绝于斯三百年矣。”评判言词过激,得罪人多,因此仇家罗织罪名,遭几度诬陷。后辗转江淮,遍历河南、湖北、江西等地。赖友人集资向国子监捐得廪监生。康熙十八年(1679年)举博学鸿儒科,授翰林院检讨、国史馆纂修等职,参与纂修《明史》。
诗词清初诗界名家中,毛奇龄正是在诗歌创作中有所追求、有所创新的诸多大家之一。著名词学专家、已故龙榆生教授在其编选的《近三百年名家词选》中评日:“奇龄小令学《花间》,兼有南朝乐府风味,在清初诸作者,又为生面独开也。”晚清词人陈廷焯(字亦峰)对己作自视过高,爱以个人偏见讥评前辈词家的词没他写的好,说毛奇龄词“造境未深,运思多巧。”现代作家、著名教授施蛰存不以为然,在他选定的《花间新集》中选人毛奇龄词12首,他说:“右毛检讨词十二阕,可与李波斯比美。而取境之高,直是南朝清商曲辞。陈亦峰乃讥其‘造境未深,运思多巧’,殆不知词之本源者。”施老在集中的陈廷焯词后则评之日“白雨斋(按:廷焯之号)论词主沉郁,谓‘沉则不浮,郁则不薄’,论小令主唐五代,谓‘晏欧已落下乘’。持论甚高。