毛奇龄的学识渊博,能治经、史和音韵学,亦工词,擅长骈文、散文、诗词,都自成家数。精通音律,并从事诗词的理论批评。他在书法艺术上也功力深厚,有自己的艺术风格,在清代初年很受推崇。毛奇龄的书法,骨力骏健、笔势挺拔,儒雅清奇、个性强烈,是文人书法中很有代表性的一位。毛奇龄博览群书,经学词章,各擅胜场。遇有异说,必“搜讨源头”、“字字质正”,好持自己独特见解。其所撰《四书改错》是针对朱熹《四书集注》之抨击。毛奇龄一生以辩定诸经为己任,力主治经以原文为主,不掺杂别家述说。他在少林寺写的《大学知本图说》,为其得意之作。以及其他众多著作,均阐明他的治经思想。除潜心经学外,对地方志也有研究,著有《湘湖水利志》3卷、《萧山县志刊误》3卷等。此外,毛对文学、音乐颇有造诣,好诗词歌赋,著有《西河诗话》、《西河词话》多卷;又曾教授乐律,著有《竟山乐录》4卷、《乐本解说》2卷等。近人邵瑞彭评其词“雅近齐、梁以后乐府,风格在晚唐之上”。
毛奇龄以经学傲睨一世,挟博纵辩,务欲胜人,抨击朱熹《四书集注》,撰《四书改错》,阮元尝推他对乾嘉学术有开山之功。他亦好为诗。初受知于陈子龙;反复变化,由三唐而上窥齐梁。其论诗,主张以“涵蕴”、不着□际“见难”,以“能尽其才”为妙;大抵尊唐抑宋,甚至痛诋苏轼。所作亦颇博丽窈渺,声名甚著。曾有琉球使者过杭州拜访他,并觅买其诗集。但毛奇龄自谓其诗“酬应者十九,宴游者十一,登临感寄无闻焉”,张维屏也说:“名家古诗多存寿诗者,殆无过毛西河。”(《国朝诗人征略》)可见其内容比较狭窄和贫乏。他还写了一部《仲氏易》,把宋人讲的《易经》推倒了。毛奇龄认为周敦颐的《太极图》是来自道佛的文献。