方以智是安庆府桐城县凤仪里(今桐城市区)人,出身士大夫家庭。方氏是桐城地区这一时期主要的世族。曾祖父方学渐,精通医学、理学,并且能学习诸子百家,融会贯通,自成体系 ,除记录赴东林讲学的《东游记》外,著有《易蠡》、《性善绎》、《桐夷》、《迩训》、《桐川语》等。祖父方大镇在万历年间,曾任大理寺左少卿,著有《易意》、《诗意》、《礼说》、《永思录》、《幽忠录》等数百卷。因方学渐曾受学于泰州学派的耿定理,《明儒学案》把他列入《泰州学案》。外祖父吴应宾,精通释儒,著有《学易全集》、《学庸释论》、《宗一圣论》、《三一斋稿》等。父亲方孔炤,万历四十四年进士,崇祯朝官至湖广巡抚,通医学、地理、军事,并且较早地接触西学,主张研习经世致用的知识,著有《周易时论》、《全边略记》、《尚书世论》等有《全边略记》等著作,《明史》有传。《周易时论》被《四库提要》列入存目。这书对方以智影响很大,方一生中经常提到它。
方以智自幼秉承家学,接受儒家传统教育,他从小由母亲和姑姑一起抚养长大。姑姑方维仪是明大理少卿方大镇之女,姚孙棨之妻,少年寡居。方维仪颇有才气,是当时有名的女诗人。曾随父宦游,至四川嘉定、福建福宁、河北、京师等地,见名山大川,历京华胜地,阅西洋之书,颇长见识。除了家学,他所授业的老师亦都是当时的著名学者。白瑜,长于词赋经史,崇尚实学。王宣则专攻名物训诂和《河》、《洛》之学,治学严谨,是当时治《春秋》的大家。傅海峰则是当时的名医。另外,家中还有藏书丰富,被誉为“两间皆字海,一尽始羲皇”的稽古堂。在这样的环境中,少年时代的方以智受到了浓厚学术氛围的熏陶。由于其祖辈都直接或间接同东林党有关系。他从小也养成了关心时世的习惯。十四岁时,曾徒步到数百里外的考场参加会试,以此来磨炼意志。
成年后,方以智载书泛游江淮吴越间,遍访藏书大家,博览群书,四处交游,结识学友。在他的学友中有西洋传教士毕方济与汤若望,并阅西洋之书,从他们那里,方以智学习了解了西方近代自然科学,从而更加开阔了视野,丰富了学识。他认为:“今天下脊脊多事,海内之人不可不识,四方之势不可不识,山川谣俗,纷乱变故,亦不可不详也。”他曾作诗曰:“繁霜如雪孤南征,莫道能无故国情。斥抱揄方始大笑,牵牛负轭总虚名。凌云久动江湖气,杖剑时成风雨声。海内只今信寥落,龙眠山下有狂生。”表达了自己非凡的政治抱负。为谏议皇帝选贤用能,革除弊端,实行某些改革,曾写了《拟求贤诏》、《拟上求治疏》、《拟上求读书见人疏》等,决心以襄扶明朝中兴为己任。他曾在《书鹿十一传后》中表示要“挹东海之泽、洗天下之垢”。曾与张溥、陈子龙、吴伟业、陈贞慧、吴应箕、侯方域等主盟复社,裁量人物,讽议朝局,人称“四公子”,以文章誉望动天下。方以智的父亲方孔炤任湖广巡抚时被杨嗣昌弹劾下狱,方以智怀血疏讼冤,方孔炤这才得释。一时传为佳话。
崇祯十三年(1640年),三十岁的方以智中进士,选为庶吉士,有人向崇祯皇帝推荐方以智,崇祯召对德政殿,方以智“语中机要,上抚几称善”。后在京任工部观政、翰林院检讨、皇子定王和永王的讲官。
崇祯十七年(1644年),李自成农民军攻入北京,崇祯皇帝自缢,方以智在崇祯灵前痛哭,被农民军俘获,农民军对他严刑拷打,“两髁骨见”(《明史稿·方以智传》),但他始终不肯投降。不久,李自成兵败山海关,方以智侥幸乘乱南逃,大难不死。当方以智在北京誓死不降农民军之事传入江南时,友人皆把他比拟为文天祥。
方以智辗转奔向南京投奔南明弘光政权,仇敌阮大铖把持南明弘光朝政,不断受到排挤、迫害,于是不得不改名吴石公,流寓岭南、两广一带以卖药为生。不久,南明隆武帝以原官庶吉士相召,方以智不应,取名“三萍”,浪迹于珠江山水间。 顺治三年,桂王朱由榔称帝于肇庆,由于父执瞿式耗的引荐,方以智参与了拥立永历政权的活动,任左中允,少詹事,翰林院侍讲学士,方以智很快便发觉桂王政权朝不保夕,名不符实,内则门户纷争,奸人当道,外则与广州绍武政权同室操戈,兵戎相见。桂王更是胆小如鼠,稍稍闻风鹤即奔走靡常,这一切使方以智心灰意冷,后被太监王坤诬劾免职,不得不遁迹于少数民族聚居的湘、桂、粤西一带,过着“曲肱茅屋鸡同宿,举火荒村鬼作邻”的生活。
当清兵大举南下时,他曾联络东南抗清力量抵抗。1650年,清兵攻陷广西平乐,方以智被捕,清军在方以智的左边放了一件清军的官服,右边放了一把明晃晃的刀,让方以智选择。方以智毫不犹豫,立即奔到右边,表示宁死不降。满清将领相当欣赏他的气节,于是将他释放。获释后,于顺治七年,披缁为僧,改名弘智,字无可,别号大智、药地、愚者大师等。晚年定居江西庐陵青原山,自称极丸老人。康熙十年(1671年)冬,方以智为粤事牵连被捕,解往广东,途经江西万安惶恐滩头,十月七日(11月8日)因疽发卒于舟中。1972年当代美国华裔学者余英时在《方以智晚节考》认为方以智行至惶恐滩头,想起前朝文天祥事迹,自沉于江殉国。