吕颐浩的先祖原居沧州乐陵(今山东德州),后迁齐州(今山东济南),吕颐浩即为当地人。\
宋哲宗绍圣元年(1094年)进士。先任密州司户参军,其后累迁官职。
徽宗宣和四年(1122年)随种师道攻燕京(今北京市)后,被命为燕山府路转运使。
宣和七年(1125年)曾因将领郭药师欲降金,而一并被掳至金国,后被放归,再被命为河北都转运使,不久因病请辞。
高宗建炎元年(1127年),被命为扬州知州。
建炎三年(1129年),任同签书枢密院事、江淮两浙制置使,同年,苗傅、刘正彦兵变,高宗被迫退位,吕颐浩与张浚、刘光世、韩世忠等将领率军勤王,平苗刘之乱,迎高宗复位,立下大功,先拜尚书右仆射,复迁左仆射。不久,金兵再度南侵,渡过长江,吕颐浩曾请高宗登船入海避敌。
宋朝立国重文轻武,故相权与军权乃分。南宋初期,兵马倥偬,因此有宰相兼领军权者,吕颐浩即为其一。此时吕颐浩位高权重,“枢府几无所预,颐浩在位尤颛恣”,因此为人所惮。
建炎四年(1130年),浙西制置使韩世忠困金将完颜宗弼于黄天荡,吕颐浩建议高宗亲征,御史中丞赵鼎即以冒进为由上疏,吕颐浩因此请辞,被命为镇南军节度、开府仪同三司、醴泉观使。后改任江东安抚制置大使兼知池州。
绍兴元年(1131年),吕颐浩二度拜相,任少保、尚书左仆射、同中书门下平章事兼知枢密院事,与秦桧共相,吕颐浩主外而秦桧主内。
绍兴二年(1132年),再受命都督江、淮、荆、浙诸军事,并于镇江(今中国江苏省镇江市)开都督府;此年因韩世忠之驻军,吕颐浩与朱胜非创立月桩钱(一种赋税),供给军用。然其好任用私人,因此排挤秦桧、李纲、李光等人。
绍兴三年(1133年),吕颐浩再被罢相,任镇南军节度使、开府仪同三司、提举洞霄宫,改特进、观文殿大学士。其后官职累迁,然已非在权力核心,绍兴五年(1135年),封成国公。
绍兴九年(1139年),金国归还黄河以南之地,高宗欲调吕颐浩至陕西镇守,吕颐浩以老病请辞。后再赴召至临安(今浙江杭州),但病未能见到高宗,之后就告归台州养病。同年四月初一(4月30日),吕颐浩去世,享年六十九岁,获赠为太师、秦国公,谥号忠穆。
淳熙十五年(1188年),吕颐浩得以配享高宗庙庭。
宝庆二年(公元1226年),宋理宗图二十四功臣神像于昭勋阁,吕颐浩位列其中。